诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
【网络强国这十年】微步在线薛锋：创业维艰，创新更艰******
【网络强国这十年——创业心得篇】
随着云计算、大数据和虚拟化技术的不断涌现，数字化转型推动全球云市场井喷式发展。然而，在数字化转型不断深入带来业务场景的多样化的同时，云端服务背后也存在各类安全问题。威胁情报防范作为保障信息数据的重要一环，扮演着信息产业“把关人”的角色。
近日，微步在线创始人、CEO薛锋做客光明网“网络强国这十年”专栏，畅谈创业经历，讲述创业初心与选择，并对当下网络安全行业创业者的发展方向给出建议。
瞄准行业需求，专精“威胁情报”
微步在线成立于2015年，是我国最早一批关注互联网威胁情报的企业。薛锋表示，2014年大众创业、万众创新的社会氛围浓厚，作为偏技术管理型的工作者，自己对网络安全行业有一定理解和洞察，看到威胁情报技术极有可能成为使网络安全技术发生变革的节点，便决定创业。
薛锋说，相比创业维艰，他觉得创新更为艰难。在创业过程中，无论是做一个新的商业模式，还是推广新产品给客户传递新价值，都承载着教育市场推广的新理念，需要经历很长的周期，这个过程可以说很契合“创业维艰，创新更艰”理念。
对于选择威胁情报作为创业细分赛道，薛锋表示，与传统的安全防御不同，威胁情报防范的核心在于主动“出击”，这基于一种全新的网络安全认知理念：通过大数据分析，可以有效预判危机并且进行主动防御。即从不计其数的报警信息中筛查，提前获取攻击者的攻击工具、攻击途径、攻击意图等信息，精准找出威胁所在，从而响应并把损失降到最低。这也就要求借助AI、大数据、云计算等新型技术，进行海量数据存储计算。而在微步创立之初，这些技术已经趋于成熟，微步正是发现了威胁情报的可能性，确定其为切入点，开拓创新，期待为行业带来一些变革性的技术。
“云化”服务体系，聚焦新安全探索
作为国内新兴网络安全公司，微步在线长期植根于威胁检测领域，积累了强大的威胁情报和威胁检测分析能力，研发了基于流量和终端的“云+流量+端点”全方位威胁检测响应产品矩阵，帮助企业建立全方位的威胁监控体系，持续为客户提供专业的技术、产品和服务。
针对当下网络安全行业中，威胁端和需求端同步变化，“新安全”业态应运而生，微步在线聚焦技术提升和产品服务，进行了一系列新探索。
“过去上网都会用到DNS服务做域名解析，在此过程中，就可能有钓鱼网站、木马等的威胁存在，而微步创新使用云化的交付方式，便捷用户体验。”薛锋表示，这种云化交付、按年订阅、重视实战效果的方式，能以较低的成本帮用户持续解决安全困扰问题。这种云化的创新服务，不仅是国内首家，也深受用户欢迎。
薛锋介绍，目前大概有几千家单位通过这种云化方式，基本上实现“分钟级”就能使用微步的服务，大大区别于传统网络安全终端不易移动、时间成本高的特点。
不是“一劳永逸”，而是“日日常新”
当今世界百年未有之大变局加速演进，我国所面临的传统安全与网络安全威胁交织，网络空间对抗已成为大国博弈的常态化手段，筑牢网络安全防线已成为维护国家安全和社会稳定的关键。
党的二十大报告指出，要健全国家安全体系，完善国家安全法治体系、战略体系、政策体系、风险监测预警体系、国家应急管理体系，构建全域联动、立体高效的国家安全防护体系。
薛锋表示，作为数字时代网络安全技术创新型企业、网络威胁发现和响应的领军者，团队将结合自身优势，落实党的二十大报告要求，建立全面的风险监测预警体系，不断扩展，努力应用于国家网络安全关键信息基础设施上，同时坚持守正创新。
当下，网络安全行业内基础设施和客户需求都在发生变化，这就要求行业内各类企业持续不断开拓创新，在此过程中，要认识到网络安全并不是“一劳永逸”，而是“日日常新”，这样才能做到“知己知彼、百战百胜”。
“我一直觉得，网络安全行业其实非常像医疗行业，医疗行业应对的是现实世界中存在的生物病毒体，而网络安全行业其实应对的是网络世界中的黑客或病毒。”谈及未来规划，薛锋表示，下一步，微步在线将继续沿着精准及时发现多样化网络威胁、帮助用户做出积极响应的大方向，健全风险监测预警体系，深化“客户成功”概念，助力构建网络空间命运共同体。
监制：张宁 李政葳
采访：雷渺鑫 李飞
拍摄/后期：雷渺鑫
